Sequence Variant Nomenclature

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Die Nomenklatur der HGVS ermöglicht eine einheitliche und eindeutige Beschreibung von Variationen, also Veränderungen von DNA-, RNA- und Proteinsequenzen. Zur Kennzeichnung der aktuellen Version wird seit dem Jahr 2015 bei jeder Änderung der Empfehlungen eine neue Versionsnummer vergeben, welche auf das Datum der jeweiligen Änderung basiert. Bei der Vornahme von Korrekturen, das Ergänzen von Beispielen oder das Hinzufügen von Erläuterungen, wird die Versionsnummer allerdings nicht verändert. Die Version 0 beschäftigte sich mit Empfehlungen und wurde durch die Version 1 mit formellen Empfehlungen ergänzt. Die aktuelle Version der HGVS-Nomenklatur ist die Version 15.11. Um eine eindeutige Nomenklatur realisieren zu können, ist die präzise Definition von Begriffen erforderlich. Der Begriff „mutation“ wird zum Beispiel genutzt, um allgemein eine Veränderung zu bezeichnen. In einem anderen Kontext wird dieser Begriff jedoch im Zusammenhang mit einer krankheitsverursachenden Eigenschaft verwendet. Die Nomenklatur der HGVS verzichtet auf solche Begriffe, um einer möglichen Verwirrung entgegenzuwirken und eine neutrale Beschreibung gewährleisten zu können. Anstelle des Begriffes „mutation“ wird zum Beispiel der Begriff „sequence variant“ verwendet. Eine weitere Problematik stellt der Begriff der „pathogenic variant“ dar. Eine laienhafte Übersetzung würde diesen Begriff als krankheitsverursachende Variation beschreiben. Allerdings kann das Hinzuziehen eines spezifischen Kontextes relevant sein, indem zum Beispiel diese Variation nur als krankheitsverursachend gilt, wenn sie von der Mutter vererbt wurde oder nur beim weiblichen Geschlecht auftritt. Der Gefahr einer Verwechslung soll vorgebeugt werden, indem der Begriff „pathogenic“ in dieser Nomenklatur nicht verwendet wird, sondern durch die neutrale Alternative „affects function“ substituiert wird (vgl. Human Genome Organisation, Human Genome Variation Society, & Human Variome Project, o.D.a).

Alle Variationen werden bei der Nomenklatur auf der DNA-Ebene skizziert, können jedoch durch Veränderungen der Ebene von Proteinen ergänzt werden, um eine detailliertere Darstellung der Auswirkungen zu erreichen. Eine potentielle Sequenzveränderung erfolgt in Relation zu einer Referenzsequenz, indem die genaue Lokalisation der Veränderung bezeichnet und die Veränderung selbst aufgezeigt wird. Die Identifikationsnummer der genutzten Referenzsequenz sollte vergeben werden und bei Bedarf kann außerdem das offizielle Gensymbol hinzugefügt werden. Die erste Variante, um die Position der jeweiligen DNA zu benennen, ist die Nutzung der chromosomalen Position, die im Bereich der Hochdurchsatzsequenzierung verwendet wird. Die zweite Möglichkeit ist die Bezeichnung der Position im direkten Zusammenhang zum Gen selbst, sodass Position 1 dem ersten Nukleotid der mRNA entsprechen würde. Als letzte Darstellungsmöglichkeit kann die Position der DNA mit Hilfe der kodierenden DNA-Referenz-Sequenz aufgeführt werden, wobei die Anfangsposition durch den Translationsstart gekennzeichnet wird. Nach Abschluss der Angabe der jeweiligen Position werden die spezifischen Veränderungen beschrieben (vgl. Trimborn & Ott, 2016).

Es existieren unterschiedliche Typen von reference sequences, die zur Beschreibung von Variationen verwendet werden. Der entsprechende Typ wird unter Verwendung eines Präfixes angegeben. Auf der DNA-Ebene werden die Buchstaben g. (genomic reference sequence), m. (mitochondrial reference), c. (coding DNA reference sequence) und n. (non-coding DNA reference sequence) verwendet. Auf der RNA-Ebene wird das Präfix r. (RNA reference sequence) und auf der Protein-Ebene das Präfix p. (protein reference sequence) genutzt (vgl. Human Genome Organisation, Human Genome Variation Society, & Human Variome Project, o.D.b).

Herkunft und Erscheinungsjahr

Verwendungszweck

In der Gendiagnostik ist die genaue, standardisierte und gemeinsame Beschreibung und Nutzung der verschiedenen Genvariationen von zentraler Bedeutung. Für eine eindeutige und konsistente Beschreibung der jeweiligen Sequenzvariationen wurde im Jahre 2000 von der Human Genome Variation Society (HGVS) das sogenannte „sequence variant nomenclature system“ vorgeschlagen. Hierbei handelt es sich um ein weit verbreiteten und mittlerweile weltweit anerkannten Standard. Empfehlungen werden von der Sequence Variant Description Working Group in Zusammenarbeit mit der Human Genome Variation Society, dem Human Variome Project (HVP) und der Human Genome Organization erarbeitet. Als Ergebnis kann eine anschauliche, stabile, umfassende und dennoch anpassungsfähige Nomenklatur zur Darstellung aller bekannten Klassen von Sequenzvariationen angesehen werden. Nach der Veröffentlichung von Richtlinien sind umfassende Leitlinien durch die HGVS entwickelt worden, die sich international als Standard im Bereich der molekularen Diagnostik durchgesetzt haben. Bei diesen Leitlinien handelt es sich um ausführliche Empfehlungen, die jedoch das Vorhandensein von Inkonsistenzen nicht ausschließen und daher die Nutzung von Modifikationen, zum Beispiel für die Darstellung von Fällen, die nicht ausreichend abgedeckt werden, sinnvoll erscheinen lässt. Die Grundtypen von Variationen müssen genau definiert werden, damit die Analyse und die Beschreibung der Sequenzvariationen erleichtert wird und ein positiver Beitrag in Richtung Verständlichkeit erreicht werden kann (vgl. Den Dunnen et al, 2016).

Aktuelle Version

Internationale und nationale Verwendung

Aufbau (mit Beispielen)

Lizenzkosten

Einzelnachweis